追问｜“淀粉样蛋白假说”AD新药或将上市？

“药物未来的发展前景、销售情况等当然很重要，但是现在对这些方面进行评价还为时过早，礼来的Donanemab还没获批上市，我们只能预估。每个人都有自己的预估标准，目前对于Donanemab的评价很多，但是从药物创新的角度来看，我觉得这算得上是一件‘大事’。”

美国礼来公司

(资料图)

又一款治疗阿尔兹海默症的重磅新药来了。

当地时间5月4日，美国礼来公司（Eli Lilly and Company）宣布，其治疗阿尔兹海默症（Alzheimer"s disease，AD）的抗体疗法Donanemab，在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中达到主要和所有关键次要终点。

据悉，与安慰剂相比，Donanemab将患者临床衰退速度减缓35%，患者日常自理能力下降速度减缓40%。接近半数患者接受Donanemab治疗后1年内疾病未出现进展。基于此，礼来将尽快进行全球监管提交，并预计将在本季度向美国食品药品监督管理局（FDA）递交上市申请。礼来方面称，其将与FDA和其他全球监管机构合作，以实现最快速的传统审批路径。

近日，澎湃科技连线由清华大学、比尔及梅琳达·盖茨基金会和北京市政府共同发起成立的独立运营、非营利性全球公共卫生与药物创新机构——全球健康药物研发中心（GHDDI）主任、清华大学药学院创院院长丁胜教授，和复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰。

两位专家均表示，该药的意义之一在于再次验证了“淀粉样蛋白假说”的可行性。此假说曾是AD治疗领域较为主流的假说，但由于过去几十年，基于此的AD药物研发纷纷折戟，对“淀粉样蛋白假说”的质疑声也越来越大，但“这么多人都走了，还是有人愿意坚持，这其中要付出的成本和代价是非常大的，最后取得了成功，也又一次印证了‘淀粉样蛋白假说’的可能性，这增强了后续AD治疗的信心，为后续研究带来了曙光。”丁胜说道。

丁胜认为：“之前的失败很大程度打击了大家对AD药物疗法的信心，这次礼来的Donanemab证明了AD药物疗法是可行的，不仅AD，这也为其他神经退行性疾病的研发点燃了希望。我认为在如今‘管线内卷’的大背景下，还有企业坚持走别人少走的路，坚持原创研发，这是具有重要意义的。”

至于药效，也有人将其与日本卫材株式会社（Eisai）和美国渤健（Biogen）联合开发的AD药物Lecanemab比较，Lecanemab已于2023年1月通过加速审批的方式获得了FDA批准。对此，两位专家均认为，目前尚无充分证据表明哪款药效较好，这需要开展头对头比较的药物临床试验。

此前澎湃科技曾对Lecanemab的三期临床试验结果做过报道（详见澎湃科技报道《专家解读：阿尔茨海默治疗曙光初现，Aβ靶向药物开发迎来“强心针”》）。在另一篇澎湃科技的报道中，美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）阿尔兹海默症中心塞缪尔·甘迪（Samuel Gandy）教授表示：“我希望提醒患者，这种药物（Lecanemab）的好处是减缓患者的认知下降，但患者和家属不应该期望看到病情的改善。但（Lecanemab上市）意味着我们对这种疾病的理解至少有一部分是正确的。”（详见澎湃科技报道《追问｜被寄予厚望的阿尔茨海默症新药，离“治愈”还有多远》）

郁金泰表示，Donanemab要打开市场，需要克服的困难主要在于AD的早期精准诊断。“根据临床试验结果，Donanemab主要在AD早期患者中发挥其药物有效性，而对AD早期患者的识别需要基于生物标志物的早期精准诊断。目前的生物标志物检测依靠脑脊液或PET（正电子发射断层扫描），存在费用高、有创性、可及性差等缺陷，无法大范围开展。只有克服这些缺陷，实现了大范围的AD早期精准诊断才能够推动Donanemab这类药物的大面积铺开。”

常见的AD疗法

澎湃科技：目前临床上最常用的治疗AD的方法是什么？给药方式是怎样的？

郁金泰（复旦大学附属华山医院神经内科主任医师）：目前临床上最常用的治疗AD的方法是使用乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂和NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）拮抗剂。前者包括了多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀，后者包括美金刚。不过这些药物仅对症治疗，不能够缓解疾病进展。除卡巴拉汀还有透皮贴剂外，这些药物的给药方式均为口服给药。

澎湃科技：应该从哪几个维度来评估AD药物的有效性？目前上市的这几款AD药物，临床药效较好的是哪个？ 

郁金泰：至少可以从生物学有效性和临床有效性两方面去看待。生物学有效性可以通过PET（正电子发射断层扫描）或脑脊液中的Amyloid（淀粉样蛋白）和Tau（一种蛋白质，存在在神经元中）等病理生物标志检测来衡量。临床有效性可通过CDR-SB（临床痴呆评定量表-简化版）、iADRS（综合Alzheimer疾病评定量表）、ADAS-Cog（改良后的阿尔兹海默症评定量表）等认知和功能量表评估来衡量。

以几款靶向淀粉样蛋白药物为例：对于Aducanumab（渤健公司开发的阿杜卡玛单抗），78周内PET显示的淀粉样斑块完全清除率达71%，CDR-SB显示的认知功能下降延缓最高达27%；对于Lecanemab，18月内 PET显示的淀粉样斑块完全清除率达67%，CDR-SB显示的认知功能下降延缓达27% ；对于Donanemab，76周内 PET显示的淀粉样斑块完全清除率达72%，iADRS显示的认知功能下降延缓达35% 。它们均具备不同程度的生物学有效性和临床有效性。至于已上市的AD药物，目前尚无充分证据表明哪款药物药效较好，对于该问题的解答需要开展头对头比较的药物临床试验。

艰难的探究历程

澎湃科技：“淀粉样蛋白假说”是什么？为什么它颇具争议？

丁胜（GHDDI主任）：其实这就是认知问题，一个伴随现象到底是导致疾病的原因，还是疾病造成的结果？而“淀粉样蛋白假说”就是关于AD发病机制的一种假说。该假说认为，AD的发病与大脑中淀粉样蛋白质的异常沉积有关。

据此假说，AD患者的大脑中会出现β-淀粉样蛋白的沉积物，β-淀粉样蛋白主要在血管周围部位沉积。这些沉积物会导致脑细胞死亡和神经元失去联系，从而导致失忆、智力下降、认知障碍等症状。因此，“淀粉样蛋白假说”被广泛认为是阐明阿尔兹海默症病因和治疗方案发展的重要理论依据之一。虽然目前尚无有效的治疗方法可以完全根治AD，但“淀粉样蛋白假说”提供了防治该疾病的可能途径。

包括人类基因学（human genetics）也为此提供了相关证据。研究人员通过对大量AD患者及其家族成员的遗传分析，已经鉴定出了多个与阿尔兹海默症相关的基因，其中就有β-淀粉样蛋白产生的相关基因。此外，近年来的一些研究还揭示了其他许多与阿尔兹海默症相关的新基因。

当然，AD治疗领域还有很多其他假说，但“淀粉样蛋白假说”是曾经比较具有说服力，也比较主流的一种假说。过去几十年，也有大量的科学家对β-淀粉样蛋白进行了机制研究和药企基于“淀粉样蛋白假说”进行了药物开发，投入了大量的人力物力，但都纷纷折戟，所以对于此假说的质疑声也越来越大，而这次礼来Donanemab临床试验的成功也再次证明了“淀粉样蛋白假说”的可行性。

澎湃科技：2021年6月7日，FDA宣布加速审批渤健的Aducanumab上市，这是自2003年以来，FDA批准的首个阿尔兹海默症治疗新药，但此药一直争议不断，你怎么看此疗法？

丁胜：这个说起来就很复杂了。简单地说，我们衡量一个药物的药效，看的是所谓的功能性结果，比如在临床试验中，服新药的癌症患者和未服新药的患者在生存期方面有无区别、服新药的AD患者和未服新药的AD患者在认知功能方面有无区别。我们通过药效来判断一个药物是否能够获批。而渤健的Aducanumab不是按此获批的，它的获批是基于其对β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积物的清除效果。在临床试验中，Aducanumab被证明可以减少患者大脑内的Aβ斑块，这是AD的主要生物标记物之一。所以Aducanumab虽然获批了，但由于它的定价和实际效果等因素，此药颇具争议。后来渤健/卫材研发的第二款AD药物Lecanemab药效就更加明确一些。

澎湃科技：为何AD相关研发充满困难？此次的Donanemab可以看成是一个里程碑式的进步吗？

丁胜：这还是涉及到我刚才说的认知问题，其实不仅是科学问题，很多问题我们无法解决就是因为我们对其的认识还不够。我们还未完全看清AD的全貌，不完全了解其中的因果关系，这就好像“盲人摸象”，认知都是片面的，提出的解决方法当然也会存在缺陷了。

至于Donanemab的意义，其实我认为药物未来的发展前景、销售情况等当然很重要，但是现在对这些方面进行评价还为时过早，它还没获批上市，我们只能预估，而每个人都有自己的预估标准，所以目前对于Donanemab的评价也很多。

但是从药物创新的角度来看，我觉得这算得上是一件“大事”。首先，就像我刚才说的，在过去几十年，很多大型药企都基于“淀粉样蛋白假说”进行了药物研发，但大部分都失败了，此前只有渤健/卫材的Lecanemab药效在去年看到的比较明确的结果，大部分研究人员和药企都在过去的很多年间“撤”了，甚至连假说本身也受到了质疑。但这么多人都走了，还是有人愿意坚持，这其中要付出的成本和代价是非常大的，但最后取得了成功，也又一次印证了“淀粉样蛋白假说”的可能性，这增强了后续AD疗法的信心，为后续研究带来了曙光。其次，之前的失败很大程度打击了大家对AD药物疗法的信心，而这次礼来的Donanemab证明了AD药物疗法是可行的，而且不仅是AD，这也为其他神经退行性疾病的研发点燃了希望。所以我认为在如今“管线内卷”的大背景下，还有企业坚持走别人少走的路，坚持原创研发，这是具有重要意义的。

Donanemab效果如何

澎湃科技：礼来报道Donanemab延缓认知衰退的程度能达到35%，这意味着什么？

郁金泰：35%指的是在具有AD临床症状和中等Tau蛋白水平的受试者中，相较于对照组， Donanemab治疗组的主要终点指标（iADRS）在18个月内的下降程度延缓了35%。这是首个针对AD的研究药物III期临床试验能达到如此令人瞩目的结果，非常令人欣喜。这项研究为清除淀粉样蛋白斑块与患者临床获益之间的关联性提供了令人信服的证据支持，也为淀粉样蛋白级联假说提供了关键的证据支持。

澎湃科技：但也有人表示这35%是针对中度Tau积累的受试者，加上剩下Tau积累更多的患者，有效性数字下降到了22%。你认为呢？

郁金泰：我认为这是符合预期的。淀粉样蛋白假说认为淀粉样蛋白异常沉积是AD发病的起始事件，其触发了Tau磷酸化和沉积等一系列下游病理过程，从而导致神经元变性和认知功能障碍。Tau积累更多的患者代表了他们所处的疾病阶段偏后期，而此时靶向清除淀粉样蛋白对已产生的不可逆病理的影响较有限，因此其缓解疾病进展的有效性也会有所下降。 

澎湃科技：AD药物会产生ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常），我们更应该在乎药物的安全性还是有效性？

郁金泰：安全性和有效性是任意一款药物上市前都需要严格评估的基本属性。按照标准的药物研发管线，I期临床试验会首先评估药物在人体中的安全性。在此基础上，才会推进II期、III期试验来评价药物的有效性并进一步评估药物的安全性。ARIA在清除淀粉样蛋白斑块抗体药物中都有观察到，最常见的表现是大脑出现暂时性的肿胀（ARIA-E）或微出血/表面铁沉积 （ARIA-H）。此次Donanemab的III期临床试验中，ARIA的发生率与其II期临床试验结果相似：24.0%~31.4%的治疗组受试者出现ARIA-E或ARIA-H，6.1%出现症状性ARIA-E，严重 ARIA 的发生率为1.6%。不过大多数 ARIA 病例为轻度至中度，并可在适当的治疗监测下消退或者稳定。礼来还在今年启动了一项 IIIb 期临床试验（ TRAILBLAZER-ALZ 6）来评估 Donanemab 不同给药方案对ARIA频率和严重程度的影响，并探索预测 ARIA 风险的患者特征。

澎湃科技：有不少人对比渤健/卫材的Lecanemab和礼来Donanemab的疗效，你怎么看？

丁胜：这个很难比。因为两款药物没有做“头对头的比较试验”，两者选择的患者不同，安全性指标也不同，所以它的有效性也不完全可比。还是我刚才说的，之前只有Lecanemab这一款药证明了“淀粉样蛋白假说”的可行性，现在Donanemab再次验证了此假说，这至少说明基于“淀粉样蛋白假说”的AD药物研发是可重复的。

未来发展

澎湃科技：这几十年来AD患者的临床需求发生了什么变化？现在最大的临床需求是什么？

郁金泰：AD患者临床需求发生的变化在于AD诊治的窗口前移。越来越多的患者希望实现AD的早期预防、早期诊断和早期治疗。在这样的背景下，目前临床最大的需求就是基于生物标志物的早期诊断和有效的早期干预手段。

澎湃科技：你认为包括Donanemab在内的AD药物要大面积铺开，走向患者，可能需要克服哪些困难？

郁金泰： 需要克服的困难主要在于AD的早期精准诊断。根据临床试验结果，Donanemab主要在AD早期患者中发挥其药物有效性，而对AD早期患者的识别需要基于生物标志物的早期精准诊断。目前的生物标志物检测依靠脑脊液或PET，存在费用高、有创性、可及性差等缺陷，无法大范围开展。因此只有克服这些缺陷，实现了大范围的AD早期精准诊断才能够推动Donanemab这类药物的大面积铺开。

澎湃科技：你觉得未来的AD药物研发趋势如何？下一个转折点可能在哪？

丁胜：我觉得从过去5-10年间我们对AD已经有了一系列新的认知，也出现了很多关于此的新靶点研发，这些新的可能性都预示AD药物发展前景还是较为乐观的，而且过去因为失败太多次了，所以大家对于AD药物疗法的信心不足，现在证明有关AD治疗，我们是可以采取药物治疗手段的，我相信有了信心，后续发展动力也会更足一些。 

（原标题：追问｜第二款证明“淀粉样蛋白假说”可行性的AD新药或将上市？）